Nucleaire geneeskunde, reddingsboei bij CRPC?

De Actinium-PSMA behandeling in Heidelberg van Karel Gooren

In 2016 schreven wij in magazine NIEUWS al over de PSMA-PET scan als nieuwe en betere diagnose hulp bij vooral castratie resistente prostaatkanker patiënten (de CRPC groep). En over de nog nieuwere mogelijkheid om de PSMA techniek te combineren met Lutetium-177, zodat de kankercellen niet alleen worden opgespoord, maar ook vernietigd.

Onze voormalige penningmeester, Karel Gooren (overleden in juni 2017), bleek in 2016 buitengewoon belangstellend naar deze nieuwe therapievorm en is in goed overleg met zijn behandelaars naar Heidelberg gegaan, het Europese centrum voor dit type behandelingen. Hieronder lees je zijn ervaringen.

Geschreven in juni 2016

Eerst even voorstellen
Sinds 2006 heb ik prostaatkanker. Ik ben geopereerd in Brussel in 2007. De kanker is helaas weer langzaam teruggekomen vanaf 2008 met uitzaaiingen vooral in de botten. De hele wervelkolom is aangetast en op de laatste scan lijken mijn ribben wel gatenkaas. Ik ben inmiddels 71 en wil graag nog zo lang mogelijk in redelijke kwaliteit van het leven genieten. Radiotherapie, hormoontherapieën, gevolgd door Docetaxel hebben maar tijdelijk gewerkt. De Docetaxel leidde tot zoveel neuropathie dat Cabazitaxel als vervolgbehandeling voor mij niet haalbaar is. Toch wil ik me beter voelen. Met een PSA van 2.600, een AF (Alkalische Fosfatase) van 425 en bot-pijn staat mijn kwaliteit van leven nogal onder druk.

En toen vernam ik van de nieuwste nucleaire Lutetium-PSMA therapieën. Zou dat iets voor mij zijn? Vermoedelijk wel. Na veel studeren en in overleg met behandelaars heb ik de stap gezet om mij te melden in Heidelberg, waar men voorop loopt met deze nucleaire therapieën, om te onderzoeken of het voor mij zinvol is me daar te laten behandelen.

Kennismaking in Heidelberg – 27 januari 2016
Feitelijk ben ik voor de reguliere behandelingen in Nijmegen bij Prof. Gerritsen uitbehandeld. In samenspraak met hem is er contact met Heidelberg opgenomen i.v.m. de ervaringen daar met nieuwe PSMA therapieën, met de afspraak dat de regie over mijn behandeling in Nijmegen blijft. Dergelijke radio-isotopen behandelingen zijn overigens ook in Nederland al langer bekend (o.a. ErasmusMC in Rotterdam) en in België (Jules Bordet in Brussel) maar dan voornamelijk voor de behandeling van Neuro Endocriene Tumoren (NET).

Eind januari 2016 had ik, vergezeld door mijn echtgenote en begeleid door nucleair geneeskundige Dr. Marcel Janssen uit Nijmegen, een kennismaking en intakegesprek met Prof. Dr. med. Uwe Haberkorn in de Universitätsklinik Heidelberg, Abteilung Nuklearmedizin.

Vooraf was in Nijmegen een Gallium-PSMA-PET scan gemaakt, welke samen met de ingevulde uitgebreide anamnese en de laatste lab-waardes uitgebreid besproken werden. De scan toonde een verergerde, totaal aangetaste wervelkolom aan en de skeletmetastasen waren ook enorm toegenomen. Ook was er op de scans inmiddels een tweetal forse lymfemetastasen plus een verdachte afwijking in de rechter nier te zien.

In Heidelberg worden twee PSMA-behandelingen aangeboden. Met Lutetium-177-PSMA (bèta-straling) of met Actinium-225-PSMA (alpha-straling). Alpha-straling dringt minder ver door, met name tot de cel zelf, terwijl bèta-straling maximaal enkele millimeters ver doordringt en daardoor meer nevenschade zal veroorzaken. Daarentegen kunnen sommige bijwerkingen van Actinium-PSMA ernstiger van aard zijn door de kracht van de alpha-straling. Vanwege de hoge PSA waarde, de uitgebreidheid van de ziekte en het snelle toenemen was Prof. Haberkorn stellig in zijn advies dat het Actinium-PSMA zou moeten worden. Gezien mijn urgente status werd meteen een plaats vrijgemaakt voor de eerstvolgende behandelingssessie op 12 februari 2016, nog geen twee weken later.

Tijdens de intake is ook uitgebreid gesproken over de te verwachten bijwerkingen. Meer dan bij Lutetium-PSMA wordt bij Actinium-PSMA smaakverlies en een droge mond door beschadiging van de speekselklieren verwacht. Dit komt doordat de speekselklieren ook heel veel PSMA opnemen. Om dit effect mogelijk iets te dempen is er een experimentele behandelingsmogelijkheid gestart, waarbij de afvoergangetjes van de grote speekselklieren worden gespoeld met cortisonen. Om resultaat te boeken moet daarmee al bij de eerste Actinimum-PSMA behandeling worden begonnen en ik doe dat dus ook.

Aansluitend kreeg ik een indicatieve offerte van circa € 6.000,– . Zowel Prof. Gerritsen als ik zelf hebben vooraf aanvragen bij de verzekeringsmaatschappij gedaan, maar mijn verzekering gaat niet vergoeden. Overigens vergoeden enkele Duitse ziektekostenverzekeraars deze behandeling al wel.

Wat was er tot dan toe bij anderen gebeurd in Heidelberg?
Ongeveer 200 patiënten zouden volgens Prof. Haberkorn en Dr. C. Kratochwil reeds met Lutetium-PSMA behandeld zijn en een 20-tal met Actinium-PSMA. Men is erg optimistisch over de in mijn geval te verwachten werking. Ook het verplegend personeel laat zich in deze vorm uit. Professor Haberkorn vertelde dat bij Lutetium-PSMA 75% en bij Actinium-PSMA 90% van zijn patiënten prima reageert op deze therapie. Normaliter plant men drie behandelingen per patiënt. Er zijn patiënten die over een langere periode al zes behandelingen gehad hebben.

Men vertelde dat de Actinium-PSMA behandeling wereldwijd op slechts twee plaatsen (Heidelberg en New York) plaatsvindt. In Heidelberg komen voor de beide behandelingen patiënten vanuit heel Europa en nog wat andere werelddelen. Men verzamelt alle input van deze experimentele studiebehandelingen, om aansluitend te kunnen publiceren. Maar zover is het nog niet in Duitsland.

De eerste behandeling – 12 februari 2016
Eerst moest ik me bij het International Office melden, waar een Behandlungsvertrag en nog wat andere paperassen getekend moesten worden. Aansluitend bloedonderzoek (nulmetingen van alle belangrijke waardes). Toen naar een eenpersoonskamer met op een geïsoleerde afdeling een uitgebreid intakegesprek met de behandelende artsen Dr. C. Kratochwil en Dr. Rathke. Alle waardes waren goed en na een uur koeling van het hoofd (ook bedoeld om de speekselklieren te beschermen) heb ik aansluitend de Actinium-225-PSMA (activiteit 6,4 MBq) ontvangen in een infuus. 1 uur na de toediening is een controle Bremsstrahlen-GK (controlescan) gemaakt waarop de juiste landing van de alphastraling in het lichaam zichtbaar is. Met de medicatie, vier dagen maagbeschermer en 5 mg dexametason, was het prettig om na twee dagen op een geïsoleerde kamer weer in de buitenlucht te staan.

Een maand na de eerste behandeling
Volgens protocol moeten elke 14 dagen de relevante bloedwaarden (leukocyten etc.) aan Heidelberg worden doorgegeven en om de maand de PSA, AF, Creatinine, Calcium etc. De in Heidelberg gewekte verwachting klopt en mijn PSA is in een maand van 2600 naar 720 gedaald en de AF van 425 naar 368. Voorwaar een veelbelovend resultaat voor deze nieuwe experimentele therapie. Ook mijn conditie ging snel in opgaande richting en de pijnen in rug, wervels etc. waren praktisch verdwenen.

Prof. Gerritsen coördineert mijn gehele aanpak en dossier. Hij is zeer geïnteresseerd in alle ervaringen met deze experimentele therapie. Ik begreep van hem dat er teamoverleg is opgestart met o.a. Maastricht, Rotterdam, Utrecht, Groningen, Amsterdam en Nieuwegein om deze therapie mogelijk in de toekomst ook in Nederland aan te kunnen bieden. Uiteraard met het oogmerk om de behandeling in de richtlijnen opgenomen te krijgen zodat deze vergoed wordt. Er wordt over gesproken om met de meest actuele gegevens en eventuele nieuwe experimentele patiënt-ervaringsdata een nieuwe aanvraag bij de verzekeringsmaatschappij in te dienen.

Ik heb de eerste afrekening van Heidelberg ontvangen, welke € 4.945,– bedraagt (lager dus dan de indicatie van circa € 6.000,–), dit is exclusief de Sialendoscopie, de behandeling ter bescherming van de speekselklieren, maar op zich zeker betaalbaarder dan diverse andere behandelingen zoals Cabazitaxel, waar ik i.v.m. forse neuropathie door de Docetaxel, niet voor kon kiezen.

De tweede behandeling – 6 april 2016
Voorafgaand eerst weer controle van het bloedbeeld. De uitslagen waren geen belemmering voor de geplande behandeling. PSA t.o.v. de vorige meting weer met 50% afgenomen ( van 2600 > 720 in 1 maand, de 2e maand naar 377). AF van 425 > 368 en nu naar 265. Men is zeer tevreden.

Vervolgens eerst weer een Sialendoscopie met cortisonenspoeling om de speekselkieren te beschermen. Aansluitend een tweetal infusen van vier liter NaCl (om de nieren extra te beschermen) en na een uur hoofdkoeling het tweede infuus met Actinium-225-PSMA (6,4 MBq).

Daarna een uitgebreid gesprek met Dr. Clemens Kratochwill, de rechterhand van Prof. Uwe Haberkorn. Ook hij is gespecialiseerd in de Actinium-PSMA behandeling. Ik had nog wat vragen voor hem uit Nederland meegekregen. Hij neemt alle tijd om mijn vragen te beantwoorden. Hieronder volgen enkele puntjes uit het besprokene.

Lutetium-177-PSMA (een bèta-straler).
Dit is de basistherapie waarvoor de meeste prostaatkankerpatiënten naar deze nucleaire afdeling komen. Deze radionuclidetherapie kan de radioactieve straling met haar therapeutische werking direct op de met PSMA gemarkeerde tumorcellen richten. De reikwijdte van bèta-straling is met 0,7mm groter dan de doorsnede van de eigenlijke doelcel. Als gevolg daarvan is er gevaar voor beschadiging van gezonde omgevingscellen.

Actinium-225-PSMA (een alpha-straler)
Dat is een andere behandeling welke ingezet wordt voor prostaatkankerpatiënten met zwaardere metastasering. Een alpha-straler is een radioactief nuclide, dat geïoniseerde alfa-stralingsdelen uitzendt, welke vele malen groter zijn dan bèta-deeltjes. Door de grotere massa dringt alpha-straling minder ver door, maximaal 0,1 mm, en dat is maar een paar cellen diep. Alpha-straling doodt de tumorcellen effectief en dat zonder het weefsel in de directe omgeving aan te tasten. Het nadeel is echter dat het ook effectief andere gezonde cellen doodt die ook goed PSMA opnemen, zoals vooral de speekselklieren.

De halfwaardetijd van Actinium-225 is tien dagen. De straling komt dus geleidelijk vrij en doet geleidelijk zijn werk. Na vijf weken resteert nog minder dan een tiende van de oorspronkelijke activiteit.

Capaciteit Heidelberg
Met Actinium kunnen gedurende een week per dag maximaal vier patiënten behandeld worden. Met Lutetium iets meer, maar dat hangt van de bezetting van de speciaal gefaciliteerde afdeling af. Men heeft hier acht geïsoleerde eenpersoonskamers ter beschikking welke ook voor schildklierpatiënten gebruikt worden. Wereldwijd is de productie van Actinium-255 heel beperkt, Lutetium-177 is duidelijk beter beschikbaar

Recente ervaringen
Twee patiënten zijn niet meer voor een derde behandeling gevraagd terug te komen, omdat de resultaten na de eerste twee behandelingen dat rechtvaardigden. De PSA was onmeetbaar geworden, de botpijnen waren sterk afgenomen en de zichtbare metastaseringen waren verdwenen plus de conditie weer sterk verbeterd.

Werkingstijd van de therapie
Men stelt hier dat bij 70% van de met Lutetium-PSMA behandelde patiënten de PSA meteen sterk verminderde en na behandeling met Actinium-PSMA bij 100% van de deelnemers.

Natuurlijk interesseert ons de werkingstijd het meeste. Patiënten hebben in Heidelberg aangegeven dat deze na de eerste cyclus van drie behandelingen circa acht maanden is (zelden langer) en dat de werkingsduur na een tweede cyclus circa zes maanden bedraagt.

Studieresultaten
Sprekende over studieresultaten en de openbare toegankelijkheid daarvan, stelde men dat het vooral om ‘compassionate use’ gaat. Men vertelde dat er over ca. vier maanden een review verwacht wordt van de resultaten van alle met Actinium-PSMA behandelde patiënten. De vraag is of deze meteen in de eerste verschijningsvorm geaccepteerd wordt, of dat er nog revisies op de inhoud nodig zijn.

Er zijn voor Lutetium-PSMA en Actinium-PSMA geen fase drie gerandomiseerde studies gepland. Men vindt dat ethisch noch moreel kunnen, omdat er dan ook van een controlegroep sprake moet zijn die de middelen dus dan niet krijgen en die dus zeker geen extra overleving zullen hebben. Men wil de studieresultaten wel openbaar maken en delen met ons.

Diversen
De PSMA gebonden radiopharmaca wordt zowel via de nieren, als de lever en galblaas afgevoerd. Daarom moet je extra veel drinken tijdens de behandeling.

Het betreft geen genezende, maar palliatieve therapie. De tumorload wordt lager en er is minder pijn. Daardoor is er naast verlenging ook van een sterk verbeterde levenskwaliteit sprake.

De derde behandeling in juli 2016
Op 8 juli aanstaande is mijn derde behandeling gepland waarover ik dan nog zal schrijven. Bij sluiting van dit stukje (op 17 mei 2016) dalen de belangrijke tumormarkers nog steeds (o.a. PSA 140 en AF 189). Mijn smaak- en vochtbeleving heeft zich na beide behandelingen fors hersteld en schat ik op dit moment nog op 85%.

Dus tot zover gaat de behandeling zoals voorspeld, iets waar mijn echtgenote en ik niet echt op hadden durven rekenen. We genieten nog steeds van vele fijne dingen. Toen we 10 jaar geleden hoorden dat ik niet tot de gelukkigen behoorde waarbij de kanker niet terugkeert, had ik niet durven dromen dat we door alle nieuwe ontwikkelingen van de afgelopen jaren nog zoveel behandelopties aangeboden zouden krijgen. We zijn al door een aantal diepe dalen gegaan, maar met hulp van alle gespecialiseerde kennis en empathie om ons heen is het leven heel veel meer dan de moeite waard gebleven.

September 2016

Vervolg Actinium-PSMA behandeling in Heidelberg van Karel Gooren
Op 8 juli 2016 onderging Karel zijn derde Actinium-PSMA behandeling, inclusief de speekselklierbehandeling vooraf. PSA was op dat moment verder gezakt naar 68 (de PSA was 2.600 op 4 februari 2016 en op 17 mei 2016 nog maar 140). Zo’n 3 weken na de behandeling is Karel meer vermoeid dan na de eerste twee behandelingen, maar met een extra middagdutje is dat goed te doen.

Hij had al eerde last van neuropathie in zijn voeten, zeer waarschijnlijk ten gevolge van de chemotherapie. De neuropathie verergert steeds na iedere Actinium behandeling om dan aansluitend weer wat af te nemen. Hij hoopt dat dit ook nu het geval zal zijn. Klachten van een droge mond zijn toegenomen, en daarom gebruikt hij ’s nachts elke 2-3 uur mondspray. Zijn smaak is ook veranderd gedurende de therapie. Voeding heeft minder smaak, maar van goede wijn kan hij gelukkig nog steeds genieten. Ook zijn ogen zijn droger dan voorheen. De klachten van droge mond en ogen zijn bekende bijwerkingen van de Actinium-PSMA behandeling. Hij rekent erop dat deze klachten mettertijd zullen verminderen. Klagen doet hij niet, want zijn conditie is duidelijk beter dan voor de therapie. Het golfen heeft hij weer opgepakt.

Medepatiënten
In Heidelberg trof Karel twee Duitse patiënten en een Nederlandse (hem bekende) lotgenoot. De beide Duitsers hadden erg lang moeten wachten op het fiat van hun zorgverzekeraar en waren in heel wat slechtere conditie dan Karel was toen hij zelf voor de eerste keer kwam. Karel heeft hen wat kunnen opmonteren door hen te vertellen over hoe het hem tot dan toe was vergaan. Zijn advies is wel: wacht niet te lang wanneer je conditie verslechtert.

Plannen in Nederland
Vergezeld door Bert Smid (huisarts en lid van de Raad van Advies van de PKS) heeft Karel meerdere gesprekken gehad met prof. dr. Winald Gerritsen, hoogleraar Medische Oncologie in het Radboudumc te Nijmegen, drs. Maarten van der Doelen, arts-onderzoeker in het Radboudumc, dr. Marcel Janssen, nucleair geneeskundige in het Radboudumc, en met prof. dr. Fred Verzijlbergen, hoogleraar Nucleaire Geneeskunde in het Erasmus MC te Rotterdam en het Radboudumc te Nijmegen.

Prof. dr. Verzijlbergen is initiatiefnemer van een landelijke registratiestudie (imPRINT) op het gebied van 68Ga-PSMA-PET/CT diagnostiek. Het doel van de imPRINT studie is het verzamelen van gegevens over het gebruik van de 68Ga-PSMA-PET/CT scan, meer inzicht verkrijgen in de patiëntengroepen waarin de 68Ga-PSMA-PET/CT scan wordt ingezet, mogelijkheden faciliteren voor andere onderzoeken en artsen bewust maken in welke gevallen zij een 68Ga-PSMA-PET/CT scan moeten overwegen. De studie dient dus vooral om van de opgedane ervaring in het aanvragen en interpreteren van de nieuwe scan zoveel en effectief mogelijk van elkaar leren.

Momenteel kan in vijf verschillende instituten een 68Ga-PSMA-PET/CT scan gemaakt worden: Radboudumc te Nijmegen, Erasmus MC te Rotterdam, LUMC te Leiden, UMC Utrecht, St. Antonius ziekenhuis te Nieuwegein en UMC Groningen. Ook zijn er plannen om een prospectieve studie naar de waarde van de 68Ga-PSMA-PET/CT bij een PSA-recidief na prostatectomie te starten.

Prof. dr. Gerritsen, drs. Van der Doelen en dr. Janssen onderzoeken of het mogelijk is om in Nederland een beperkte experimentele studie naar behandeling met Lutetium-PSMA radioligand therapie te starten. De gesprekken daarover met onder meer ziekenhuisbesturen, zorgverzekeraars en KWF lopen. Omdat het een dure therapie is wordt er ook aan gedacht om een crowdfunding te organiseren.

Hoe vergaat het Karel verder?
Op 7 september 2016 is in het Radboudumc in Nijmegen een GA-PSMA PET/CT controlescan uitgevoerd, met de bedoeling om daarmee de effecten van de Actinium-PSMA radioligand therapie te kunnen evalueren. De uitkomst daarvan in combinatie met de gemeten bloedwaarden is van cruciaal belang voor het vervolg van zijn behandeling.

Die bloedwaardes zijn verder verbeterd. De PSA is nu nog maar 50 en de AF staat op 99, het gaat nog steeds de goede kant op. De kwestie van vermoeidheid blijkt veroorzaakt door een niet goed functionerende schildklier. Met medicijnen is dit inmiddels weer prima in balans.

Door de voorafgaande behandelingen zijn de bottumoren sterk teruggedrongen, deze zijn nu identiek aan de resultaten van eerder behandelde patiënten. Tijdens de eerste scan in februari ’16 is een kleine tumor in een van de nieren ontdekt. Deze tumor heeft niets met prostaatkanker te maken, maar is wel door de behandelingen verkleind.

Op de splitsing van de hoofdslagader was ook al langer een tumor aanwezig, die eerder niet verwijderd kon worden i.v.m. de gevaarlijke plaats waar deze zich bevindt. Deze tumor is ook sterk geslonken, iets waar Karel heel blij mee is.

Vrijdag 9 september ’16 is er overleg met de kliniek in Heidelberg of er nog een vierde kuur noodzakelijk is of dat er voor hem een half jaar rust in zit. De mogelijkheid bestaat dat er later een tweede serie behandelingen wordt opgestart.

Toekomst
Het gaat Karel duidelijk een flink stuk beter dan voor de nucleaire therapie. Hopelijk gaan de verbeteringen nog een stuk verder door. Dan heeft hij dankzij de nieuwste therapie levensduurwinst geboekt met tegelijk behoud van een goede kwaliteit van leven.

Maart 2017

Deel 3: Hoe gaat het nu met Karel Gooren?
Hij is daar duidelijk over, met een dubbel gevoel. Zonder die behandeling zou hij nu waarschijnlijk niet meer geleefd hebben. Hij was destijds aan het afglijden met weinig perspectieven. Maar nu leeft en functioneert hij nog, alleen de bijwerkingen maken hem het leven nogal zuur.

Kortgeleden is in Heidelberg aangeboden om met een tweede serie Actinium te vervolgen, maar hij heeft zelf besloten te stoppen met Actinium, vooral vanwege die bijwerkingen. Op dit moment zorgen die bijwerkingen voor een nog maar nauwelijks functionerende smaak en slecht werkende speekselklieren zodat hij ’s nachts elke twee uur met gel en water aan de gang moet om zijn mond te bevochtigen. Dat slaapt niet best en hij is dan ook hondsmoe. Bij een tweede serie Actinium-behandelingen valt o.a. totale monddroogheid te verwachten en dat is voor hem een kwaliteitsgrens.

Die moeheid wordt mede veroorzaakt door verslechterde bloedwaarden. Naast de stijgende waarde van PSA, zijn ook de AF, LDH en lymfocyten niet in het gareel te krijgen. ‘Ook stimuleert de Actinium niet bepaald de activiteit van het beenmerg, maar er is nog altijd hoop en enig uitzicht’ zegt Karel.

Uitzicht
Een alternatief waaraan men in Heidelberg dacht was het nu eventueel opstarten van een Lu-PSMA of Y-PSMA behandeling, omdat deze wel minder actief zijn dan Actinium, maar ook beter kunnen worden verdragen. In Nijmegen heeft Karel deze suggestie besproken met Prof. Gerritsen, maar die gaf aan dat er op zijn vroegst pas tweede helft 2017 in Nijmegen een numeriek beperkte experimentele nucleaire behandeling kan worden aangeboden.

Professor Gerritsen heeft toen, rekening houdend met een vermoedelijk ook aanwezig uitgezaaid niercelcarcinoom, besloten om snel immunotherapie op te starten, op basis van nivolumab, met de hoop dat deze de ziekte tijdelijk kan stabiliseren. Nivolumab is ook een anti-PD-1 behandeling (vergelijkbaar aan pembrolizumab).

Toen de vier keer immunotherapie niet het gewenste resultaat gaven en Karel er ook nog eens heel moe van werd, heeft hij besloten om toch nog een 4e kuur Actinium te proberen in Heidelberg. Deze vond plaats op 18 mei 2017. Helaas heeft deze kuur niet veel meer gedaan. Karel was er conditioneel toen al slecht aan toe.

Karel Gooren is overleden op 16 juni 2017