skip to Main Content

DNA, genen, mutaties, eiwitten en kanker.

Van K naar subgroepen

Zo heeft iedere kankerpatiënt een tumor met een unieke DNA-volgorde

In de jaren vijtig van de vorige eeuw hadden mensen ‘K’: de bijna altijd dodelijke ziekte wier naam werd gefluisterd.

Later werd het kanker, al snel gevolgd door eenaanduiding van de plek waar het begonnen was.En inmiddels weten we dat onder een noemer als ´prostaatkanker´ diverse prostaatkankers schuil gaan. De indeling in groepen en subgroepen wordt ook wel stratificatie genoemd. We gaan van een generieke behandeling, gebaseerd op statistiek (zoals ´deze chemo slaat aan bij 30% van de patiënten´), naar een gestratificeerde kankerbehandeling. Deze ontwikkeling is mogelijk nu onderzoek aantoont dat een bepaald chemotherapeutisch middel werkt bij een speciale subgroep patiënten. Hierbij speelt DNA een essentiële rol.

Al onze cellen bevatten DNA. Het DNA kan verbeeld worden als heel lange strengen ´kralen´, die samengebald worden tot zogenaamde chromosomen. Onze cellen hebben 46 chromosomen: 23 van vader en 23 van moeder. Daarom wordt DNA ook wel het erfelijk materiaal genoemd: we erven het van onze biologische ouders. (De eicellen van een vrouw en de zaadcellen van een man zijn de enige cellen met slechts één set van 23 chromosomen. Bij de bevruchting komen beide sets samen, zodat het kind ook weer twee sets van samen 46 chromosomen in zijn cellen heeft.) DNA is opgebouwd uit vier verschillende ´kralen´. Deze ´kralen´ hebben een verschillende chemische structuur en worden afgekort tot A, C, G, T. Eén set van 23 chromosomen bestaat uit drie miljard ´kralen´. Het DNA bevat informatie voor het maken van allerlei verschillende eiwitten.

Eiwitten zijn een belangrijke bouwstof van ons lichaam, en spelen een essentiële rol bij biochemische reacties en zijn betrokken bij communicatie in en tussen cellen. Eiwitten bestaan uit een aaneenschakeling van bouwstenen, de zogenaamde aminozuren. Er zijn 20 verschillende aminozuren als bouwstenen van onze eiwitten. De volgorde van deze aminozuren bepaalt de 3-dimensionale vorm en de functie van het betreffende eiwit.

Hoe bevat DNA informatie voor het maken van verschillende eiwitten? Die informatie zit in de volgorde van de ´kralen´ A, C, G, en T. Drie ´kralen´ achterelkaar vormen een code. Bijvoorbeeld ACG codeert voor aminozuur 1 en AAG codeert voor aminozuur 2. Een stuk DNA dat codeert voor een eiwit wordt een gen genoemd. Sommige genen coderen voor één ´eigenschap´, maar de meeste genen staan in directe wisselwerking met enkele andere genen, en hebben invloed op meerdere eigenschappen.

De volgorde van A´s, C´s, G´s en T´s

De bepaling van de volgorde van de ´kralen´ in een klein stukje DNA wordt op z´n Engels sequencing genoemd. Dat is tegenwoordig tamelijk gemakkelijk. De volgordebepaling van al het DNA (het genoom) wordt whole genome sequencing (WGS) genoemd. Het ´Human Genome Project´, een internationaal onderzoeksproject, heeft van 1990 – 2003 een groot deel van een ‘referentie-genoom’ van de set van 23 chromosomen ontrafeld: de volgorde van drie miljard ´kralen´ is bepaald. Ongeveer 1,5% van deze 3 miljard kralen, verdeeld over ongeveer 21.000 genen, codeert voor eiwitten. De stukken DNA tussen de genen werd aanvankelijk junk-DNA genoemd. Inmiddels is bekend dat delen van die stukken DNA o.a. een rol spelen bij de bepaling welk genen tot expressie komen en welke niet. Het is dus zeker geen ´junk´ (rommel). Onze lichaamscellen hebben alle hetzelfde DNA. Toch zijn er heel veel celtypen met verschillende vorm en functie. Per celtype komen bepaalde genen tot expressie. Alleen de eiwitten beschreven door die ´actieve´ genen worden opgebouwd. Welke genen wanneer tot expressie komen wordt deels bepaald door de celomgeving, maar veel van de complexiteit is nog niet opgehelderd. Dankzij onderzoek en technologische ontwikkelingen is WGS nu snel en betaalbaar uit te voeren in gespecialiseerde hightech laboratoria. Hierbij moet wel opgemerkt worden dat er veel verschil is in de kwaliteit van de gegenereerde data. Het ene lab gebruikt uitgebreidere technologie en geavanceerdere software dan een ander lab. Het ene lab produceert zo een completere en accuratere volgorde van het genoom dan een ander lab. Maar een berg aan data is nog geen kennis, en kennis is nog geen begrip. Wereldwijd zijn onderzoekers bezig die volgorde te duiden. De eerste ontrafeling van het menselijk genoom leverde dus heel veel data op: 3 miljard A, C, G, T´s op volgorde. Naar nu wordt ingeschat is meer dan 99% van het DNA van alle mensen hetzelfde. Toch zijn we allemaal uniek. Met minder dan 1% verschil in het genoom staan er toch op enkele miljoenen verschillende posities verschillende ´letters´, in talloze combinaties. Naarmate we familiair dichter bij elkaar staan, zijn die verschillen kleiner.

De volgordebepaling van al het DNA wordt whole genome sequencing genoemd

Aangeboren fouten in het DNA

Er kunnen ook fouten in onze genen zitten. Heel soms kan slechts één verkeerde ´letter´ al een groot probleem opleveren, zoals bij het hemoglobine-eiwit van iemand met sikkelcelanemie. Enkele ziekten worden door een afwijking in slechts één gen veroorzaakt, bijvoorbeeld taaislijm-ziekte en de ziekte van Huntington. Verreweg de meeste ziekten worden veroorzaakt door bij betrokken zijn. Een fout gen kan zo de kans op het ontwikkelen van een ziekte vergroten, maar zeker niet voorspellen. (Zie ook Nieuws 27, pag. 29-31.) De bij de bevruchting aanwezige genetische afwijkingen in ons DNA worden ook wel erfelijke mutaties of kiembaan-mutaties genoemd.

Kopieerfouten bij celdeling

Ons lichaam bestaat uit (orde-grootte) 30.000 miljard cellen, in te delen in meer dan 200 celtypen. Sommige celtypen leven een uur, andere vele jaren. Gemiddeld sterven enkele miljarden cellen per uur, die vervangen worden door nieuwe cellen. Al die nieuwe cellen hebben ook nieuw gekopieerde chromosomen met miljarden ´kralen´ op volgorde. Gezien deze giga-aantallen is het niet verwonderlijk dat er af en toe een kopieerfout insluipt. Gelukkig bevat DNA ook diverse reparatie-genen, die alert veel kopieerfouten teniet kunnen doen.

Als een ´kraal´ in de DNA-volgorde verandert, wordt dat een ´puntmutatie´ genoemd. Stel er was eerst in het DNA een stukje met de volgorde ACG. En stel dat na de mutatie die volgorde is veranderd in AAG. ACG codeert voor aminozuur 1 en AAG codeert voor aminozuur 2. Het eiwit is na die mutatie dus één bouwsteen veranderd. Aangezien een eiwit uit heel veel aminozuren is opgebouwd, blijkt een wijziging van één aminozuur vaak geen invloed te hebben op de werking van het eiwit. Er is dan dus sprake van een verandering in het DNA die verder geen consequentie heeft. Maar als het een aminozuur betreft dat op een cruciale plek in het eiwit zit, dan kan die ene puntmutatie in het DNA er toe leiden dat het eiwit niet goed werkt.

Bij het kopiëren van het DNA kunnen ook ´letters´ tussengevoegd worden (insertions), of juist wegvallen (deletions). Deze mutaties worden indels genoemd. Er ontstaan dan vanaf die indel andere drie-letter-coderingen. Wanneer deze indel in een gen zit dat tot expressie komt, kan een onwerkzaam eiwit gevormd worden. Ook kunnen DNA-segmenten extra gekopieerd worden (duplicaties). Soms wordt een segment verkeerd-om ingebouwd (inversies). Vaak leiden deze mutaties meteen tot celdood, maar niet altijd. Als de gemuteerde cel blijft leven, hebben de ´nakomelingen´ van die cel diezelfde mutaties, maar al onze overige cellen niet. Deze mutaties worden ook wel somatische mutaties genoemd. Ze zitten dus niet in onze zaad/ei-cel, en worden niet overgedragen van ouder op kind.

Indeling in (sub)groepen

Zoals iedereen een unieke DNA-volgorde heeft, zo heeft iedere kankerpatiënt een tumor met een unieke DNA-volgorde. Naarmate de tumor evolueert en uitzaait komen er meer mutaties bij. Wanneer van een uitzaaiing een biopt afgenomen kan worden, kan met de whole genome sequencing-techniek de hele DNA-volgorde van de uitzaaiing bepaald worden. Er is momenteel onderzoek gaande om de enorme berg aan data te analyseren: welke mutaties spelen een rol bij het ziekteverloop; welke mutaties zijn van belang voor een goede respons op een bepaalde behandeling; welke mutaties spelen een rol bij de ontwikkeling van therapie-resistentie. Wanneer die kennis vergaard is, kunnen patiënten ingedeeld worden in groepen met eenzelfde cruciale mutatie. Als er een chemotherapie bekend is die ingrijpt op de betreffende cruciale mutatie, kan die therapie gericht aan die groep patiënten gegeven worden. Patiënten zonder die mutatie hebben zeer waarschijnlijk geen baat bij die chemotherapie. Zeker wanneer het gaat om een middel met belastende bijwerkingen is die kennis heel belangrijk. Naarmate het inzicht voortschrijdt zullen de groepen verder opgesplitst kunnen worden in subgroepen, met aanknopingspunten voor onderzoek naar nieuwe, gestratificeerde behandelingen.

Een berg aan data is nog geen kennis, en kennis is nog geen begrip

De kennis-in-ontwikkeling van deze uiterst ingewikkelde materie (hier verkort in lekentaal beschreven) wordt nu al in studieverband toegepast. Meer hierover in het volgende nummer van Nieuws.

Back To Top
X