Lutetium-177-PSMA therapie in Nederland

Geschiedenis

Het verhaal over PMSA (prostaat specifiek membraan antigeen) begon al in 1983. Toen verwijderde een arts een uitzaaiing van prostaatkanker uit een patiënt. De cellen uit deze uitzaaiing zijn buiten het lichaam in leven gehouden bij 37°C in een badje met voedingsstoffen. Dat kan omdat tumorcellen de eigenschap hebben dat ze ongeremd blijven delen. Zo ontstond een zogenaamde cellijn (LNCaP), die nog steeds wereldwijd in vele laboratoria op de wereld doorgroeit.

Zulke cellijnen zijn heel nuttig voor medisch onderzoek, omdat wetenschappers met deze cellen bepaalde eigenschappen van kanker kunnen achterhalen, of testen of een nieuwe therapie effect heeft. Zo werd in deze LNCaP cellijn voor het eerst PSMA ontdekt. Later bleek dat PSMA op bijna alle prostaatkankercellen voorkomt.

PSMA als therapie

In de loop der jaren zijn verschillende stoffen ontwikkeld die specifiek kunnen binden aan de PSMA moleculen op de prostaatkankercellen. Die stoffen worden – een beetje verwarrend – ook vaak aangeduid als PSMA. Dit PSMA kan worden gebruikt als een soort vrachtwagen om in het lichaam andere stoffen naar de tumor te brengen. Een van die stoffen is het radioactieve Lu-177 (afkorting voor Lutetium-177), dat straling afgeeft. Deze straling kan schade aanrichten aan het DNA en zo tumorcellen kapot maken.

Lu-177-PSMA therapie is het resultaat van bijna 40 jaar wetenschappelijk onderzoek, van testen in het laboratorium op cellijnen tot aan grote patiëntenstudies, waarin de veiligheid en effectiviteit moet worden aangetoond. Daarna volgt nog een lange weg naar registratie, vergoeding door zorgverzekeraars en brede beschikbaarheid voor patiënten. Kortom, het kan soms langer duren voordat een medicijn in Nederland beschikbaar is. Artsen en onderzoekers werken momenteel hard aan klinische studies, ook in Nederland. 

VISION studie

Het bedrijf Novartis heeft een grote wereldwijde registratiestudie uitgevoerd met Lu-177-PSMA in patiënten met uitbehandelde prostaatkanker. Aan de studie deden 831 patiënten mee, waarvan 2/3 in de behandelarm en 1/3 in de controlegroep. De behandelarm bestond uit maximaal zes injecties met Lu-177-PSMA therapie. In Nederland deden het Radboudumc, NKI-AvL, St Antonius Ziekenhuis en UMC Utrecht aan deze studie mee.

In maart van dit jaar heeft Novartis een persbericht gepubliceerd over de eerste resultaten. In deze studie verbeterde Lu-177-PSMA therapie zowel de algehele overleving van de patiënten, als de ziekteprogressievrije overleving. Naar verwachting zal Novartis binnenkort een uitgebreid verslag van alle resultaten presenteren. Op basis van deze studie en na presentatie van de resultaten op een volgend groot congres, zal Novartis zowel in de Verenigde Staten als in Europa de registratie aanvragen voor deze therapie in patiënten die geen andere behandelopties meer hebben.

DOS TOX studie

In uitbehandelde patiënten is Lu-177-PSMA therapie inmiddels dus goed onderzocht. Echter, een belangrijke volgende stap is uitzoeken of de therapie ook al eerder in het behandeltraject past. Zeker aangezien patiënten Lu-177-PSMA therapie over het algemeen goed verdragen. In het Radboudumc in Nijmegen is daarom een pilot studie uitgevoerd in tien mannen met een vroeg stadium van uitgezaaide ziekte en nog voor de inzet van hormoontherapie.

In deze studie is vooral gekeken naar de veiligheid, en minder naar het effect van de therapie. De onderzoekers keken uitgebreid naar eventuele bijwerkingen en berekenden heel nauwkeurig hoeveel straling in de gezonde weefsels en in de tumoren terecht kwam. Uit de resultaten bleek dat de stralingsdosis in de gezonde organen laag was, terwijl de dosis in de tumoren juist hoog was. De studiedeelnemers ondervonden weinig bijwerkingen van de therapie. De helft van de mannen had een goede daling van het PSA en kon daardoor de hormoontherapie uitstellen.

Bullseye 2

Vanwege de veelbelovende resultaten van de DOS TOX studie is vanuit het Radboudumc een vervolgstudie gestart om het effect van Lu-177-PSMA therapie beter te onderzoeken in een grotere groep patiënten. Dit is de Bullseye 2 studie, waaraan ook Amsterdam UMC, NKI-AvL en UMCG meedoen. Ook deze studie richt zich op mannen met beperkte uitzaaiingen na eerdere chirurgie of radiotherapie, en nog voor de hormoontherapie. De behandeling bestaat uit maximaal vier injecties Lu-177-PSMA. Het doel is om de hormoontherapie zo lang mogelijk uit te stellen.

De studie heeft een controlearm, waarin patiënten standaard zorg krijgen. Mocht het PSA in deze groep toch toenemen, dan krijgen deelnemers alsnog de Lu-177-PSMA therapie aangeboden (dit is een zogenaamde cross over studie). In deze studie zit geen placebo, dus zowel de onderzoeker als de patiënt weet in welke studiegroep men heeft geloot. De studie is open voor inclusie. In totaal kunnen 58 mannen meedoen.

PSMAfore en PSMAddition

Ook Novartis is na de VISION studie niet stil blijven zitten. Inmiddels worden meerdere grote studies uitgerold. Nederland doet mee met twee multicenter fase III studies. PSMAfore richt zich op Lu-177-PSMA therapie bij mannen met uitgezaaide prostaatkanker die wel al hormoontherapie hebben gehad, maar nog geen chemotherapie. PSMAddition onderzoekt de effecten van Lu-177-PSMA therapie in combinatie met hormonale behandeling bij mannen met uitgezaaide prostaatkanker die eerder nog geen hormoontherapie hebben gehad. Beide studies gaan in de loop van 2021 open.

Resultaten van Lu-177-PSMA therapie

Verschillende klinische studies wereldwijd hebben een positief effect aangetoond van Lu-177-PSMA therapie op de algehele overleving en de progressievrije periode. Ongeveer twee op de drie patiënten ziet een effect van de therapie, variërend van tijdelijke stabilisatie van ziekte tot afname van ziekte. Ongeveer een derde van de patiënten reageert onvoldoende op de behandeling. Het is nog onduidelijk waarom dit zo is.

Hoewel de naam suggereert dat het PSMA specifiek is voor prostaatkanker, komt het ook voor in andere weefsels, zoals speekselklieren, traanklieren, nieren, dunne darm, zenuwknopen, lever en milt. Een bijwerking van Lu-177-PSMA therapie is een droge mond, door schade aan de speekselklieren. Dit is meestal van tijdelijke aard.

Ook andere kankersoorten hebben soms PSMA. Daarom lopen er in diverse universitaire ziekenhuizen in Nederland klinische studies om te onderzoeken of PSMA ook bruikbaar is voor beeldvorming of therapie van andere tumoren. Zo loopt in het Radboudumc een studie naar Lu-177-PSMA therapie bij speekselklierkanker.

Beschikbaarheid in NL

Registratie van Lu-177-PSMA therapie zal spoedig worden aangevraagd door Novartis. Tot die tijd moeten andere oplossingen worden gezocht. Enkele centra in Nederland hebben inmiddels een ontheffing gekregen voor Lu-177-PSMA therapie bij uitbehandelde patiënten. Op dit moment is er nog geen tarief voor deze behandeling. Het wordt in Nederland niet wenselijk geacht dat patiënten zelf betalen voor een therapie. Daarom is naast de ontheffing inmiddels door een aantal centra in Nederland een zogenaamde add-on prestatie aangevraagd bij de Nederlandse Zorg Autoriteit. Als die wordt goedgekeurd, zullen de zorgverzekeraars de therapie gaan vergoeden voor uitbehandelde patiënten.

Beeldvorming

Wanneer we de radioactieve stoffen F-18 of Ga-68 aan PSMA koppelen, kan een PET scanner zeer nauwkeurig bepalen waar prostaatkankercellen in het lichaam aanwezig zijn. Nederlandse ziekenhuizen gebruiken deze PET scans al veel in de standaard klinische zorg. Dit type radioactieve straling geeft niet of nauwelijks schade. Door de korte halfwaardetijd van deze radioactieve stoffen is de straling heel snel na de scan weer verdwenen.

Radionuclidentherapie

Lu-177 komt uit een groep radioactieve stoffen die bèta stralers heet. Zij geven enkelstrengs DNA schade. Lu-177 is momenteel de meest gebruikte bèta straler voor de behandeling van prostaatkanker vanwege de kosten en goede beschikbaarheid.

Een andere groep radioactieve stoffen heet alfa stralers. Deze stoffen veroorzaken meer DNA schade in vergelijking met Lu-177 waardoor ze nog effectiever tumorcellen kapot maken, maar geven daardoor ook meer bijwerkingen. Ac-225 is de meest gebruikte alfa straler. Met hulp van het KWF werkt het Erasmus MC aan het opzetten van een klinische studie met Ac-225-PSMA.

Patiënten kunnen ook een combinatie krijgen van bèta stralers en alfa stralers, dit heet tandem therapie. In theorie zou dit beter kunnen werken, maar er zijn nog geen goede studies naar gedaan. In Nederland is deze behandelvorm nog niet beschikbaar, ook niet in een klinische studie.

Beeldgeleide operaties

Aan PSMA kunnen we ook een fluorescente stof koppelen. Dit kan een arts inspuiten bij de patiënt vlak voor een operatie. Het fluorescente PSMA hoopt zich specifiek op in de prostaatkankercellen. De chirurg kan dan tijdens de operatie met een speciale fluorescente camera zien waar de tumorcellen zitten, aangezien de kankercellen dan groen oplichten. Ook kan een radioactieve stof zoals In-111 aan PSMA gekoppeld worden. Een chirurg kan het radioactieve signaal opsporen met speciale meetapparatuur. Een combinatie van fluorescentie en radioactiviteit is ook mogelijk. De radioactiviteit geeft dan weer waar de tumoren ongeveer zitten, en de fluorescentie geeft in detail de locatie weer. Deze methoden worden in Nederland momenteel alleen toegepast in het kader van klinische studies.

Om de kennis en ervaring rond de toepassing van PSMA te bundelen is in 2015 het PSMA forum NL opgericht. Dit forum is een multidisciplinair samenwerkingsverband tussen medisch specialisten en onderzoekers uit Nederlandse medische centra, met als doel PSMA diagnostiek en therapie zo goed en efficiënt mogelijk in te zetten. Naast nucleair geneeskundigen, sluiten ook urologen, oncologen en radiotherapeuten aan bij dit initiatief. In 2020 is het forum officieel een stichting geworden.

De doelstellingen van de stichting op het gebied van PMSA zijn:

• Landelijk beschikbaar maken en optimaal inzetten van diagnostiek en therapie;
• Ontwikkeling van richtlijnen en harmonisatie van protocollen;
• Organisatie van onderwijs en wetenschappelijk onderzoek.

Meer informatie over PSMA en de stichting vindt u op de website: www.psmaforum.nl

Op deze website vindt u ook meer informatie over Lu-177-PSMA therapie, zoals de wijze van toediening en nazorg.

Ir. Annemarie Eek, projectmanager Radboudumc en penningmeester Stichting PSMA forum NL

Rien Krol, secretaris van de Prostaatkankerstichting

Dit artikel is geschreven in samenwerking met Stichting PSMA forum NL